Подавление роста кровеносных сосудов в раковой опухоли заставляет её клетки отправляться на поиски «лучшей жизни»
Недостаток кислорода стимулирует распространение метастазов и образование вторичных опухолей.
Один из распространённых подходов к лечению рака состоит в том, что в опухоли подавляют рост кровеносных сосудов. В результате клетки новообразования испытывают недостаток кислорода и питательных веществ и начинают погибать. Медикаменты, уменьшающие ангиогенез (то есть рост опухоли и кровеносных сосудов), действительно приводят к «сжатию» опухолей. Но, как показали исследования учёных из Медицинского центра дьяконицы Бет Израэль (США), у такой противораковой терапии есть и обратная сторона: применение антиангиогенезных препаратов сопровождается повышением метастазной активности опухоли.
В состав стенок кровеносных сосудов входят особые клетки перициты, выполняющие опорно-структурную функцию и помогающие сосудам расти. Первоначально исследователи хотели узнать, можно ли остановить рост капиллярной сети в опухоли, прицельно воздействуя только на этот тип клеток. Учёные создали генно-модифицированную мышь, у которой можно было легко «выключать» перициты с помощью химического препарата. Такой мыши имплантировали опухоль молочной железы, давали ей прижиться и прорасти кровеносными сосудами. После применения препарата число перицитов в опухоли сокращалось на 60%, и в результате всего за 25 дней она сокращалась на 30%. Но при этом, как сообщают исследователи в журнале Cancer Cell, у таких мышей втрое повышалось число вторичных опухолей в лёгких. Выходит, разрушение кровеносной системы опухоли побуждает её к более интенсивному метастазированию.
Без поддерживающих перицитов капилляры в опухоли становятся даже ещё более слабыми и нестабильными, чем это обычно бывает в злокачественных образованиях. Отсутствие перицитов в пять раз увеличивает долю опухоли, недополучающей кислород. В условиях гипоксии раковые клетки запускают программу выживания. Они претерпевают эпителиально-мезенхимальный переход, в результате которого становятся подвижными и могут отправиться на поиски нового места обитания. Было показано, что при гипоксии в раковых клетках в пять раз увеличивается количество белков, характеризующих эпителиально-мезенхимальный переход, и одновременно активируется рецептор Met, который необходим для миграции и последующего интенсивного роста. Попутно исследователям удалось выявить следующую закономерность: крупные опухоли с хорошо развитой сосудистой сеткой были гораздо менее опасны в смысле распространения метастазов, чем мелкие того же типа, которые не могли организовать себе систему кровоснабжения. Эти мелкие новообразования интенсивно рассылали своих «агентов» и становились причиной появления множественных вторичных опухолей.
Учёные проверили также клинические препараты, такие как иматиниб и сунитиниб, используемые для подавления роста кровеносных сосудов в опухолях. Их получали обычные мыши с первичными опухолями, и результат был тот же, что и с ГМ-грызунами: число перицитов в опухолевых сосудах уменьшалось, число метастазов росло. Полученные данные перепроверялись в экспериментах с разными видами рака, в том числе с меланомой и почечной карциномой. В конце концов учёные обратились к «человеческой» статистике: они проанализировали 130 образцов опухоли молочной железы на разных стадиях развития и сравнили уровень содержания перицитов с клиническим прогнозом. Как и ожидалось, малое число перицитов соответствовало большей метастатической активности опухоли и не сулило больному ничего хорошего: шанс выжить с таким раком в ближайшие пять лет составлял менее 20%.
Всё это заставляет иначе взглянуть на считающиеся перспективными методы лечения рака, основанные на «удушении» опухоли за счёт подавления роста капилляров в ней. Впрочем, сами авторы полагают, что у такой терапии ещё есть шанс проявить себя, если её будут использовать вместе с препаратами, уменьшающими метастазирование первичной опухоли.