Новый препарат смешанного происхождения совмещает эффективность и точность, препятствуя взаимодействию онкобелка и ДНК, но не разрушая ни первого, ни второй
Исследователи из британского Онкологического института сообщают, что им удалось найти лекарство от так называемой лейкемии смешанного происхождения (MLL). Среди различных лейкозов MLL находится на особом счету. В последнее время наука сильно продвинулась в лечении злокачественных заболеваний крови. Но эта разновидность проявляет исключительную устойчивость к любой терапии и после курса лечения стремится вернуться обратно. Кроме того, лейкемия смешанного происхождения считается одной из самых распространённых форм рака крови. Это наиболее общая форма лейкемии у детей до двух лет; на неё также приходится каждый десятый случай рака крови у взрослых.
Как это обычно бывает со злокачественными заболеваниями, причиной смешанной лейкемии является «противозаконная» молекулярная перестройка. В предшественниках кровяных клеток есть белки MLL, которые работают генетическими переключателями и в норме регулируют производство и дифференцировку клеток крови. Но порой случается так, что несколько генов MLL оказываются выстроены в одну линию. В результате считывания информации с такой ДНК получается слитный MLL-белок, в котором несколько полипептидных цепей сшиты в одну. Этот белковый монстр, как считается, и запускает лейкемию смешанного происхождения.
MLL-белки взаимодействуют с ДНК, активируя гены клеточного деления. При мутации эти белки никого не слушают, продолжая изо всех сил стимулировать производство новых клеток. Очевидно, если бы MLL-белки удалось выключить, это значило бы конец раку. Но для этого нужно было бы выяснить, как и с какими напарниками работают MLL. В журнале Nature учёные рассказывают о другой группе белков под названием BET, которые служат посредниками между MLL и ДНК. ДНК в клетке находится в комплексе с хромосомными белками гистонами. Активация того или иного гена часто означает его «разархивирование», «распаковку» от гистонов. Белки BET — это что-то вроде адаптера, соединяющего онкобелки MLL с гистонами, а MLL как раз и разворачивают гистоновую обёртку вокруг генов.
Ключевым моментом в исследовании является то, что удалось выяснить способ состыковки BET и гистонов. Белки BET присоединяются к модифицированным аминокислотам гистонов — лизинам, к которым пришит остаток уксусной кислоты. Узнав, что «любят» белки BET, исследователи подобрали некое соединение I-BET151. Этот реагент прилипал к BET как раз в том месте, которым они пристыковывались к гистонам. Таким образом, BET держатся подальше от ДНК, и соединённые с ними MLL не имеют возможности активировать клеточное деление. Эксперименты подтвердили эффективность I-BET151. Раковые клетки, обработанные этим соединением, переставали расти и погибали. Лекарство повышало выживаемость мышей даже с самой агрессивной формой лейкемии: как пишут авторы, через 40 дней после начала курса лечения более 60% животных оставались в живых, что для этого заболевания более чем значительная цифра.
Учёные подчёркивают оригинальность предложенного ими лекарства. Бóльшая часть противораковых лекарств либо бьёт по самой ДНК, либо выводит из строя поверхностные рецепторы раковой клетки. Несколько экспериментальных препаратов, как и I-BET151, имеют целью гистоновую обмотку ДНК, но они обладают гораздо меньшей специфичностью: авторы сравнивают I-BET151 с пулей снайпера, тогда как предыдущие аналоги похожи скорее на заряд дроби.
Следующий шаг — клинические исследования. Учёные не собираются ограничиваться одним видом рака крови; по их мнению, таким же образом можно воспрепятствовать развитию самых разных злокачественных опухолей.